Recentemente, tre farmaci di terapia genica sono stati approvati per la commercializzazione, vale a dire: (1) Il 21 luglio 2022, PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) ha annunciato che la sua terapia genica AAV Upstaza™ è stata approvata dalla Commissione Europea.(2) Il 17 agosto 2022, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato la terapia genica Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) di Bluebird Bio per il trattamento della beta talassemia.L'approvazione della terapia negli Stati Uniti è senza dubbio un "aiuto nella neve" per Bluebird Bio, che è in crisi finanziaria.(3) Il 24 agosto 2022, BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) ha annunciato che la Commissione europea ha approvato l'immissione in commercio condizionale di ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec), una terapia genica per l'emofilia A, per il trattamento di pazienti adulti senza anamnesi di inibitori del fattore FVIII e anticorpi AAV5 negativi con grave emofilia A (vedere articolo precedente: Heavy!Finora, 41 farmaci di terapia genica sono stati approvati per la commercializzazione in tutto il mondo.

Il gene è l'unità genetica di base che controlla i tratti.Fatta eccezione per i geni di alcuni virus, che sono composti da RNA, i geni della maggior parte degli organismi sono composti da DNA.La maggior parte delle malattie dell'organismo sono causate dall'interazione tra i geni e l'ambiente e molte malattie possono essere curate o alleviate essenzialmente attraverso la terapia genica.La terapia genica è considerata una rivoluzione nel campo della medicina e della farmacia.L'ampia gamma di farmaci per la terapia genica comprende farmaci basati su farmaci DNA modificati dal DNA (come farmaci per terapia genica in vivo basati su vettori virali, farmaci per terapia genica in vitro, farmaci per plasmidi nudi, ecc.) e farmaci RNA (come farmaci oligonucleotidici antisenso, farmaci siRNA e terapia genica mRNA, ecc.);I farmaci di terapia genica in senso stretto includono principalmente farmaci a DNA plasmidico, farmaci di terapia genica basati su vettori virali, farmaci di terapia genica basati su vettori batterici, sistemi di editing genetico e farmaci di terapia cellulare geneticamente modificati in vitro.Dopo anni di sviluppo tortuoso, i farmaci per la terapia genica hanno raggiunto risultati clinici stimolanti.(esclusi vaccini a DNA e vaccini a mRNA), 41 farmaci di terapia genica sono stati approvati per la commercializzazione nel mondo.Con il lancio di prodotti e il rapido sviluppo della tecnologia della terapia genica, la terapia genica sta per inaugurare un periodo di rapido sviluppo.

Classificazione della terapia genica (Fonte immagine: Biological Jingwei)

Questo articolo elenca 41 terapie geniche che sono state approvate per la commercializzazione (esclusi i vaccini a DNA e i vaccini a mRNA).

1. Terapia genica in vitro

(1) Strimvelis

Azienda: Sviluppato da GlaxoSmithKline (GSK).

Time to market: Approvato dall'Unione Europea nel maggio 2016.

Indicazioni: per il trattamento dell'immunodeficienza combinata grave (SCID).

Osservazioni: il processo generale di questa terapia consiste nell'ottenere prima le cellule staminali ematopoietiche del paziente, espanderle e coltivarle in vitro, quindi utilizzare il retrovirus per introdurre una copia del gene funzionale ADA (adenosina deaminasi) nelle sue cellule staminali ematopoietiche e infine trasferire le cellule staminali ematopoietiche modificate.Le cellule staminali ematopoietiche vengono reinfuse nel corpo.I risultati clinici hanno mostrato che il tasso di sopravvivenza a 3 anni dei pazienti con ADA-SCID trattati con Strimvelis era del 100%.

(2) Zalmoxis

Azienda: Prodotto da MolMed, Italia.

Time to market: Ottenuta l'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata dall'UE nel 2016.

Indicazioni: è usato per la terapia adiuvante del sistema immunitario dei pazienti dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche.

Osservazioni: Zalmoxis è un'immunoterapia genica suicida con cellule T allogeniche modificata dal vettore retrovirale.I geni suicidi 1NGFR e HSV-TK Mut2 consentono alle persone di utilizzare ganciclovir in qualsiasi momento per uccidere le cellule T che causano risposte immunitarie avverse, prevenire l'ulteriore deterioramento della GVHD che può verificarsi e ripristinare la funzione immunitaria nei pazienti con HSCT aploidentico dopo l'intervento chirurgico Escort.

(3) Invossa-K

Azienda: Sviluppato dalla società TissueGene (KolonTissueGene).

Time to market: approvato per la quotazione in Corea del Sud nel luglio 2017.

Indicazioni: per il trattamento dell'artrite degenerativa del ginocchio.

Osservazioni: Invossa-K è una terapia genica cellulare allogenica che coinvolge condrociti umani.Le cellule allogeniche sono geneticamente modificate in vitro e le cellule modificate possono esprimere e secernere il fattore di crescita trasformante β1 (TGF-β1) dopo l'iniezione intra-articolare.β1), migliorando così i sintomi dell'osteoartrosi.I risultati clinici mostrano che Invossa-K può migliorare significativamente l'artrite del ginocchio.La licenza è stata revocata dal regolatore della droga della Corea del Sud nel 2019 perché il produttore ha etichettato in modo errato gli ingredienti utilizzati.

(4) Zinteglo

Azienda: sviluppato dalla società americana bluebird bio (bluebird bio).

Time to market: approvato dall'Unione Europea nel 2019 e approvato dalla FDA nell'agosto 2022.

Indicazioni: per il trattamento della β-talassemia trasfusione-dipendente.

Osservazioni: Zynteglo è una terapia genica lentivirale in vitro, che utilizza un vettore lentivirale per introdurre una copia funzionale del normale gene della β-globina (gene βA-T87Q-globina) nelle cellule staminali ematopoietiche prelevate dai pazienti., e quindi reinfondere queste cellule staminali ematopoietiche autologhe geneticamente modificate nel paziente.Una volta che il paziente ha un gene normale per la βA-T87Q-globina, può produrre una normale proteina HbAT87Q, che può ridurre o eliminare efficacemente la necessità di trasfusioni di sangue.È una terapia una tantum progettata per sostituire le trasfusioni di sangue e i farmaci per tutta la vita per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni.

(5) Skysone

Azienda: sviluppato dalla società americana bluebird bio (bluebird bio).

Time to market: approvato dall'UE per la commercializzazione nel luglio 2021.

Indicazioni: per il trattamento dell'adrenoleucodistrofia cerebrale precoce (CALD).

Osservazioni: la terapia genica Skysona è l'unica terapia genica monouso approvata per il trattamento dell'adrenoleucodistrofia cerebrale precoce (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) è una terapia genica lentivirale in vitro di cellule staminali ematopoietiche Lenti-D.Il processo generale della terapia è il seguente: le cellule staminali ematopoietiche autologhe vengono prelevate dal paziente, modificate in vitro da lentivirus che trasportano il gene umano ABCD1 e quindi reinfuse nel paziente.Per il trattamento di pazienti di età inferiore ai 18 anni con mutazione del gene ABCD1 e CALD.

(6) Kymria

Azienda: Sviluppato da Novartis.

Time to market: approvato dalla FDA nell'agosto 2017.

Indicazioni: trattamento della leucemia linfoblastica acuta (ALL) precursore delle cellule B e del DLBCL recidivante e refrattario.

Osservazioni: Kymriah è un farmaco di terapia genica lentivirale in vitro, la prima terapia CAR-T approvata al mondo, mirata al CD19 e che utilizza il fattore di co-stimolazione 4-1BB.Il prezzo è di $ 475.000 negli Stati Uniti e $ 313.000 in Giappone.

(7) Yescarta

Azienda: sviluppato da Kite Pharma, una sussidiaria di Gilead.

Time to market: approvato dalla FDA nell'ottobre 2017.

Indicazioni: per il trattamento del linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario.

Osservazioni: Yescarta è una terapia genica retrovirale in vitro.È la seconda terapia CAR-T approvata al mondo.Prende di mira il CD19 e utilizza il fattore di costimolazione del CD28.Il prezzo negli Stati Uniti è di $ 373.000.

(8) Tecarto

Azienda: sviluppato da Gilead (GILD).

Time to market: approvato dalla FDA nel luglio 2020.

Indicazioni: per linfoma mantellare recidivato o refrattario.

Osservazioni: Tecartus è una terapia cellulare CAR-T autologa mirata al CD19 ed è la terza terapia CAR-T approvata per la commercializzazione nel mondo.

(9) Breanzi

Azienda: sviluppato da Bristol-Myers Squibb (BMS).

Time to market: approvato dalla FDA nel febbraio 2021.

Indicazioni: linfoma a grandi cellule B (LBCL) recidivato o refrattario (R/R).

Osservazioni: Breyanzi è una terapia genica in vitro basata sul lentivirus e la quarta terapia CAR-T approvata per la commercializzazione nel mondo, mirata al CD19.L'approvazione di Breyanzi è una pietra miliare per Bristol-Myers Squibb nel campo dell'immunoterapia cellulare, che Bristol-Myers ha acquisito quando ha acquisito Celgene per 74 miliardi di dollari nel 2019.

(10) Abecma

Azienda: Co-sviluppato da Bristol-Myers Squibb (BMS) e bluebird bio.

Time to market: approvato dalla FDA nel marzo 2021.

Indicazioni: mieloma multiplo recidivato o refrattario.

Osservazioni: Abecma è una terapia genica in vitro basata su lentivirus, la prima terapia cellulare CAR-T al mondo mirata al BCMA e la quinta terapia CAR-T approvata dalla FDA.Il principio del farmaco consiste nell'esprimere il recettore chimerico BCMA sulle cellule T autologhe del paziente attraverso la modificazione genetica mediata da lentivirus in vitro.Prima dell'infusione del farmaco del gene cellulare, il paziente ha ricevuto due composti di ciclofosfamide e fludarabina per il pretrattamento.Trattamento per rimuovere le cellule T non modificate dal paziente e quindi reinfondere le cellule T modificate nel corpo del paziente per cercare e uccidere le cellule tumorali che esprimono BCMA.

(11) Liberamente

Azienda: Sviluppato da Orchard Therapeutics.

Time to market: approvato dall'Unione Europea per la quotazione a dicembre 2020.

Indicazioni: per il trattamento della leucodistrofia metacromatica (MLD).

Osservazioni: Libmeldy è una terapia genica basata sulla modifica genica lentivirale in vitro di cellule CD34+ autologhe.I dati clinici mostrano che una singola infusione endovenosa di Libmeldy è efficace nel modificare il decorso della MLD ad esordio precoce e del grave deterioramento motorio e cognitivo in pazienti non trattati della stessa età.

(12) Benida

Azienda: Sviluppato da WuXi Junuo.

Time to market: approvato ufficialmente da NMPA nel settembre 2021.

Indicazioni: trattamento del linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario (r/r LBCL) in pazienti adulti dopo terapia di seconda linea o più sistemica.

Osservazioni: Benoda è una terapia genica CAR-T anti-CD19 ed è anche il prodotto principale di WuXi Junuo.È il secondo prodotto CAR-T approvato in Cina, ad eccezione del linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario.Inoltre, WuXi Junuo prevede anche di sviluppare l'iniezione di Ruiki Orenza per il trattamento di varie altre indicazioni, tra cui il linfoma follicolare (FL), il linfoma mantellare (MCL), la leucemia linfocitica cronica (CLL), il linfoma diffuso a grandi cellule B di seconda linea (DLBCL) e la leucemia linfoblastica acuta (LLA).

(13) CARVYKTI

Azienda: il primo prodotto approvato da Legend Bio.

Time to market: approvato dalla FDA nel febbraio 2022.

Indicazioni: trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario (R/R MM).

Osservazioni: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, indicato come Cilta-cel) è una terapia genica immunitaria delle cellule CAR-T con due anticorpi a dominio singolo mirati all'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA).I dati mostrano che CARVYKTI ha dimostrato un tasso di risposta globale fino al 98% nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto quattro o più terapie precedenti, inclusi inibitori del proteasoma, immunomodulatori e anticorpi monoclonali anti-CD38.

2. Terapia genica in vivo basata su vettori virali

(1) Gendicine/nato di nuovo

Azienda: Sviluppato da Shenzhen Saibainuo Company.

Time to market: approvato per la quotazione in Cina nel 2003.

Indicazioni: per il trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo.

Note: Iniezione di adenovirus p53 umano ricombinante Gendicine/Jinshengsheng è un farmaco per terapia genica vettoriale adenovirus con diritti di proprietà intellettuale indipendenti di proprietà di Shenzhen Saibainuo Company.Il farmaco è composto dal normale gene soppressore del tumore umano p53 e dall'adenovirus umano ricombinante modificato artificialmente con deficit di replicazione di tipo 5 è composto da adenovirus umano di tipo 5. Il primo è la struttura principale del farmaco per esercitare un effetto antitumorale e il secondo agisce principalmente come vettore.Il vettore dell'adenovirus trasporta il gene terapeutico p53 nella cellula bersaglio ed esprime il gene oncosoppressore p53 nella cellula bersaglio.Il prodotto può sovraregolare vari geni antitumorali e sottoregolare le attività di vari oncogeni, migliorando così l'effetto antitumorale del corpo e raggiungendo lo scopo di uccidere i tumori.

(2) Rigvir

Azienda: sviluppato dalla società lettone Latima.

Time to market: approvato in Lettonia nel 2004.

Indicazioni: per il trattamento del melanoma.

Osservazioni: Rigvir è una terapia genica basata su un vettore di enterovirus ECHO-7 modificato geneticamente, che è stato utilizzato in Lettonia, Estonia, Polonia, Armenia, Bielorussia e in altri luoghi, ed è anche in fase di registrazione presso l'EMA dell'Unione Europea..I casi clinici degli ultimi dieci anni hanno dimostrato che il virus oncolitico Rigvir è sicuro ed efficace e può migliorare il tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti da melanoma di 4-6 volte.Inoltre, la terapia è adatta anche per una varietà di altri tumori, tra cui il cancro del colon-retto, il cancro del pancreas, il cancro della vescica.cancro, cancro ai reni, cancro alla prostata, cancro ai polmoni, cancro all'utero, linfosarcoma, ecc.

(3) Oncorina/Ankerui

Azienda: Sviluppato da Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Time to market: approvato per la quotazione in Cina nel 2005.

Indicazioni: trattamento di tumori della testa e del collo, cancro al fegato, cancro al pancreas, cancro cervicale e altri tipi di cancro.

Osservazioni: Oncorine è un prodotto di terapia genica del virus oncolitico che utilizza l'adenovirus come vettore.L'adenovirus oncolitico ottenuto può replicarsi specificamente nei tumori privi o anormali del gene p53, causando la lisi delle cellule tumorali, uccidendo così le cellule tumorali.senza danneggiare le cellule normali.I risultati clinici mostrano che Anke Rui ha una buona sicurezza ed efficacia per una varietà di tumori maligni.

(4) Glibera

Azienda: Sviluppato da uniQure.

Time to market: Approvato in Europa nel 2012.

Indicazioni: trattamento del deficit di lipoproteina lipasi (LPLD) con episodi gravi o ricorrenti di pancreatite nonostante una dieta a ridotto contenuto di grassi.

Osservazioni: Glybera (alipogene tiparvovec) è un farmaco di terapia genica basato sull'AAV come vettore.Questa terapia utilizza AAV come vettore per trasferire il gene terapeutico LPL nelle cellule muscolari, in modo che le cellule corrispondenti possano produrre una certa quantità di lipoproteina lipasi. Svolge un ruolo nell'alleviare la malattia e questa terapia è efficace per molto tempo dopo una somministrazione (l'effetto può durare per molti anni).Il farmaco è stato rimosso dal listino nel 2017 e le ragioni del suo ritiro potrebbero essere legate a due fattori: prezzi troppo alti e domanda di mercato limitata.Il costo medio di un singolo trattamento del farmaco arriva fino a 1 milione di dollari USA e finora solo un paziente lo ha acquistato e utilizzato.Sebbene la compagnia di assicurazione medica lo abbia rimborsato per 900.000 dollari USA, è anche un grosso onere per la compagnia di assicurazioni.Inoltre, l'indicazione per il farmaco è troppo rara, con un tasso di incidenza di circa 1 su 1 milione e un alto tasso di diagnosi errate.

(5) Imlygico

Azienda: Sviluppato da Amgen.

Time to market: nel 2015 è stata approvata la quotazione negli Stati Uniti e nell'Unione Europea.

Indicazioni: trattamento delle lesioni del melanoma che non possono essere completamente rimosse chirurgicamente.

Osservazioni: Imlygic è un virus oncolitico geneticamente modificato (eliminando i suoi frammenti genici ICP34.5 e ICP47 e inserendo nel virus il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi umani) virus oncolitico attenuato dell'herpes simplex di tipo 1 (HSV-1), la prima terapia genica del virus oncolitico approvata dalla FDA.Il metodo di somministrazione è l'iniezione intralesionale.L'iniezione diretta nelle lesioni del melanoma può causare la rottura delle cellule tumorali e rilasciare antigeni derivati ​​dal tumore e GM-CSF per promuovere le risposte immunitarie antitumorali.

(6) Luxturna

Azienda: sviluppato da Spark Therapeutics, una consociata di Roche.

Time to market: Approvato dalla FDA nel 2017 e poi approvato per la commercializzazione in Europa nel 2018.

Indicazioni: per il trattamento di bambini e adulti con perdita della vista dovuta a mutazioni nella doppia copia del gene RPE65 ma con un numero sufficiente di cellule retiniche vitali.

Osservazioni: Luxturna è una terapia genica basata su AAV che viene somministrata mediante iniezione sottoretinica.La terapia genica utilizza AAV2 come vettore per introdurre una copia funzionale del gene RPE65 normale nelle cellule retiniche del paziente, in modo che le cellule corrispondenti esprimano la proteina RPE65 normale per compensare il difetto della proteina RPE65 del paziente, migliorando così la visione del paziente.

(7) Zolgensma

Azienda: Sviluppato da AveXis, una sussidiaria di Novartis.

Time to market: approvato dalla FDA a maggio 2019.

Indicazioni: trattamento di pazienti con atrofia muscolare spinale (atrofia muscolare spinale, SMA) di età inferiore a 2 anni.

Osservazioni: Zolgensma è una terapia genica basata sul vettore AAV.Questo farmaco è l'unico piano di trattamento una tantum per l'atrofia muscolare spinale approvato per la commercializzazione nel mondo.pagina, è un progresso fondamentale.Questa terapia genica utilizza il vettore scAAV9 per introdurre il normale gene SMN1 nei pazienti tramite infusione endovenosa, producendo la normale proteina SMN1, migliorando così la funzione delle cellule colpite come i motoneuroni.Al contrario, i farmaci SMA Spinraza ed Evrysdi richiedono dosi ripetute per un lungo periodo di tempo, con Spinraza somministrato come iniezione spinale ogni quattro mesi ed Evrysdi, un farmaco orale giornaliero.

(8) Delitto

Azienda: sviluppato da Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Time to market: approvazione condizionata da parte del Ministero giapponese della salute, del lavoro e del welfare (MHLW) nel giugno 2021.

Indicazioni: per il trattamento del glioma maligno.

Osservazioni: Delytact è il quarto prodotto di terapia genica del virus oncolitico approvato a livello globale e il primo prodotto del virus oncolitico approvato per il trattamento del glioma maligno.Delytact è un virus oncolitico dell'herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) geneticamente sviluppato dal Dr. Todo e colleghi.Delytact introduce un'ulteriore mutazione per delezione nel genoma G207 dell'HSV-1 di seconda generazione, migliorandone la replicazione selettiva nelle cellule tumorali e l'induzione di risposte immunitarie antitumorali, pur mantenendo un elevato profilo di sicurezza.Delytact è il primo HSV-1 oncolitico di terza generazione attualmente in valutazione clinica.L'approvazione di Delytact in Giappone si è basata su uno studio clinico di fase 2 a braccio singolo.Nei pazienti con glioblastoma ricorrente, Delytact ha raggiunto l'endpoint primario di sopravvivenza a un anno e i risultati hanno mostrato che Delytact ha ottenuto risultati migliori rispetto a G207.Forte replicazione e maggiore attività antitumorale.Questo è efficace nei modelli di tumore solido tra cui seno, prostata, schwannoma, tumori rinofaringei, epatocellulari, colorettali, maligni della guaina dei nervi periferici e cancro della tiroide.

(9) Upstazza

Azienda: sviluppato da PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Time to market: approvato dall'UE nel luglio 2022.

Indicazione: per il deficit di L-aminoacido decarbossilasi aromatico (AADC), approvato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 18 mesi.

Osservazioni: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) è una terapia genica in vivo che utilizza il virus adeno-associato di tipo 2 (AAV2) come vettore.Il paziente è malato a causa di una mutazione nel gene che codifica per l'enzima AADC.AAV2 porta un gene sano che codifica per l'enzima AADC.L'effetto terapeutico si ottiene sotto forma di compensazione genetica.In teoria, una singola dose è efficace per lungo tempo.È la prima terapia genica commercializzata iniettata direttamente nel cervello.L'autorizzazione all'immissione in commercio è applicabile a tutti i 27 Stati membri dell'UE, nonché a Islanda, Norvegia e Liechtenstein.

(9) Rottaviano

Azienda: Sviluppato da BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Time to market: approvato dall'UE nell'agosto 2022.

Indicazioni: per il trattamento di pazienti adulti con emofilia A grave senza anamnesi di inibizione del fattore FVIII e anticorpo AAV5 negativo.

Osservazioni: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) utilizza AAV5 come vettore e utilizza il promotore specifico del fegato umano HLP per guidare l'espressione del fattore otto della coagulazione umano (FVIII) con il dominio B eliminato.La decisione della Commissione Europea di approvare la commercializzazione di valoctocogene roxaparvovec si basa sui dati complessivi del programma di sviluppo clinico del farmaco.Tra questi, lo studio clinico di fase III GENEr8-1 ha dimostrato che rispetto ai dati dell'anno precedente l'arruolamento, dopo una singola infusione di valoctocogene roxaparvovec, i soggetti avevano un tasso di sanguinamento annuale (ABR) significativamente inferiore, un uso meno frequente di preparazioni proteiche di fattore VIII ricombinante (F8) o un aumento significativo dell'attività F8 nel sangue del corpo.Dopo 4 settimane di trattamento, l'uso annuale di F8 da parte dei soggetti e l'ABR che richiedeva il trattamento si sono ridotti rispettivamente del 99% e dell'84%, una differenza statisticamente significativa (p<0,001).Il profilo di sicurezza è stato favorevole, senza soggetti che hanno manifestato inibizione del fattore F8, malignità o effetti collaterali trombotici e non sono stati segnalati eventi avversi gravi (SAE) correlati al trattamento.

3. Piccoli farmaci acidi nucleici

(1) Vitravene

Azienda: sviluppata congiuntamente da Ionis Pharma (ex Isis Pharma) e Novartis.

Time to market: Approvato da FDA ed EU EMA nel 1998 e 1999.

Indicazioni: per il trattamento della retinite da citomegalovirus in pazienti HIV positivi.

Osservazioni: Vitravene è un farmaco oligonucleotide antisenso e il primo farmaco oligonucleotide approvato per la commercializzazione nel mondo.All'inizio del mercato, la domanda del mercato di farmaci anti-citomegalovirus era molto urgente;poi, a causa dello sviluppo di una terapia antiretrovirale altamente attiva, il numero di casi di citomegalovirus è diminuito drasticamente.A causa della bassa domanda di mercato, il farmaco è stato rilasciato nel 2002 e nel 2006 è stato ritirato nei paesi dell'UE e negli Stati Uniti.

(2) Macugen

Azienda: Co-sviluppato da Pfizer e Eyetech.

Time to market: approvato per la quotazione negli Stati Uniti nel 2004.

Indicazioni: per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare senile.

Osservazioni: Macugen è un farmaco oligonucleotide modificato pegilato che può bersagliare e legarsi al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (isoforma VEGF165) e viene somministrato mediante iniezione intravitreale.

(3) Defitlio

Azienda: Sviluppato da Jazz.

Time to market: Approvato dall'Unione Europea nel 2013 e approvato dalla FDA nel marzo 2016.

Indicazioni: per il trattamento della malattia occlusiva della venula epatica associata a disfunzione renale o polmonare dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Osservazioni: Defitelio è un farmaco oligonucleotide, una miscela di oligonucleotidi con proprietà di plasmina.È stato ritirato nel 2009 per motivi commerciali.

(4) Kynamro

Azienda: Co-sviluppato da Ionis Pharma e Kastle.

Time to market: approvato negli Stati Uniti come farmaco orfano nel 2013.

Indicazioni: per il trattamento adiuvante dell'ipercolesterolemia familiare omozigote.

Osservazioni: Kynamro è un farmaco oligonucleotide antisenso, un oligonucleotide antisenso che prende di mira l'mRNA dell'apo B-100 umana.Kynamro viene somministrato alla dose di 200 mg per via sottocutanea una volta alla settimana.

(5) Spinraz

Azienda: Sviluppato da Ionis Pharmaceuticals.

Time to market: approvato dalla FDA nel dicembre 2016.

Indicazioni: per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA).

Osservazioni: Spinraza (nusinersen) è un farmaco oligonucleotide antisenso.Spinraza può modificare lo splicing dell'RNA del gene SMN2 legandosi al sito di splicing dell'esone 7 di SMN2, aumentando così la produzione della proteina SMN completamente funzionale .Nell'agosto 2016, BIOGEN Corporation ha esercitato la sua opzione per acquisire i diritti globali di Spinraza.Spinraza ha iniziato la sua prima sperimentazione clinica sugli esseri umani nel 2011. In soli 5 anni, è stato approvato dalla FDA nel 2016, riflettendo il pieno riconoscimento della sua efficacia da parte della FDA.Il farmaco è stato approvato per la commercializzazione in Cina nell'aprile 2019. L'intero ciclo di approvazione di Spinraza in Cina è inferiore a 6 mesi.Sono passati 2 anni e 2 mesi da quando Spinraza è stato approvato per la prima volta negli Stati Uniti.Un nuovo farmaco per malattie rare straniere di successo è in arrivo. La velocità di quotazione in Cina è già molto elevata.Ciò è dovuto anche all'"Avviso sul rilascio del primo elenco di nuovi farmaci all'estero urgentemente necessari per la ricerca clinica" emesso dal Center for Drug Evaluation il 1° novembre 2018, che è stato incluso nel primo lotto di 40 nuovi farmaci stranieri chiave per la revisione accelerata, e Spinraza si è classificato in.

(6) Exondis 51

Azienda: sviluppato da AVI BioPharma (successivamente rinominato Sarepta Therapeutics).

Time to market: Approvato dalla FDA nel settembre 2016.

Indicazioni: per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) con mutazione del gene DMD nel gene skipping dell'esone 51.

Osservazioni: Exondys 51 è un farmaco oligonucleotide antisenso.L'oligonucleotide antisenso può legarsi alla posizione dell'esone 51 del pre-mRNA del gene DMD, determinando la formazione di mRNA maturo.L'escissione, correggendo così parzialmente la cornice di lettura dell'mRNA, aiuta il paziente a sintetizzare alcune forme funzionali di distrofina che sono più corte della proteina normale, migliorando così i sintomi del paziente.

(7) Tegsedi

Azienda: Sviluppato da Ionis Pharmaceuticals.

Time to market: approvato dall'Unione Europea per la commercializzazione a luglio 2018.

Indicazioni: per il trattamento dell'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR).

Osservazioni: Tegsedi è un farmaco oligonucleotide antisenso mirato all'mRNA della transtiretina.È il primo farmaco approvato al mondo per il trattamento dell'hATTR.Il metodo di somministrazione è l'iniezione sottocutanea.Il farmaco riduce la produzione della proteina ATTR prendendo di mira l'mRNA della transtiretina (ATTR) e ha un buon rapporto rischio-beneficio nel trattamento dell'ATTR.Né lo stadio della malattia né la presenza di cardiomiopatia erano rilevanti.

(8) Onpattro

Azienda: Co-sviluppata da Alnylam e Sanofi.

Time to market: approvato per la quotazione negli Stati Uniti nel 2018.

Indicazioni: per il trattamento dell'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR).

Osservazioni: Onpattro è un farmaco siRNA mirato all'mRNA della transtiretina, che riduce la produzione della proteina ATTR nel fegato e l'accumulo di depositi di amiloide nei nervi periferici prendendo di mira l'mRNA della transtiretina (ATTR)., migliorando e alleviando così i sintomi della malattia.

(9) Givlaari

Azienda: sviluppato da Alnylam Corporation.

Time to market: approvato dalla FDA a novembre 2019.

Indicazioni: per il trattamento della porfiria epatica acuta (AHP) negli adulti.

Osservazioni: Givlaari è un farmaco siRNA, il secondo farmaco siRNA approvato per la commercializzazione dopo Onpattro.Il farmaco viene somministrato per via sottocutanea e mira all'mRNA per la degradazione della proteina ALAS1.Il trattamento mensile con Givlaari può ridurre in modo significativo e persistente il livello di ALAS1 nel fegato, riducendo così i livelli di ALA e PBG neurotossici al range normale, alleviando così i sintomi della malattia del paziente.I dati hanno mostrato che i pazienti trattati con Givlaari hanno avuto una riduzione del 74% del numero di riacutizzazioni della malattia rispetto al gruppo placebo.

(10) Vyondys53

Azienda: Sviluppato da Sarepta Therapeutics.

Time to market: approvato dalla FDA a dicembre 2019.

Indicazione: per il trattamento di pazienti affetti da DMD con mutazione dello splicing dell'esone 53 del gene della distrofina.

Osservazioni: Vyondys 53 è un farmaco oligonucleotide antisenso.Il farmaco oligonucleotide prende di mira il processo di splicing del precursore dell'mRNA della distrofina.Nel processo indiretto del precursore dell'mRNA della distrofina, l'esone 53 esterno era parzialmente separato, cioè non presente sull'mRNA maturo, ed era progettato per produrre una proteina distrofina troncata ma ancora funzionante, migliorando così la capacità di esercizio nei pazienti.

(11) Vilivra

Azienda: sviluppato da Ionis Pharmaceuticals e dalla sua controllata Akcea Therapeutics.

Time to market: approvato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) a maggio 2019.

Indicazione: come terapia aggiuntiva a una dieta controllata in pazienti adulti con sindrome da chilomicronemia familiare (FCS).

Osservazioni: Waylivra è un farmaco oligonucleotide antisenso, che è il primo farmaco approvato per il trattamento della FCS nel mondo.

(12) Leqvio

Azienda: Sviluppato da Novartis.

Time to market: approvato dall'UE nel dicembre 2020.

Indicazioni: per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria dell'adulto (familiare eterozigote e non familiare) o della dislipidemia mista.

Osservazioni: Leqvio è un farmaco siRNA che ha come bersaglio l'mRNA di PCSK9.È la prima terapia siRNA al mondo per abbassare il colesterolo (LDL-C).Il metodo di somministrazione è l'iniezione sottocutanea.Il farmaco agisce mediante l'interferenza dell'RNA per abbassare i livelli di proteina PCSK9, che a sua volta abbassa i livelli di LDL-C.I dati clinici mostrano che Leqvio può ridurre il C-LDL di circa il 50% nei pazienti i cui livelli di C-LDL non possono essere ridotti ai livelli target nonostante le dosi massime tollerate di statine.

(13) Oxlumo

Azienda: Sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals.

Time to market: approvato dall'UE nel novembre 2020.

Indicazioni: per il trattamento dell'iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1).

Osservazioni: Oxlumo è un farmaco siRNA mirato all'mRNA dell'idrossiacido ossidasi 1 (HAO1), che viene somministrato per via sottocutanea.Il farmaco è stato sviluppato utilizzando l'ultima tecnologia di coniugazione ESC-GalNAc chimica di stabilizzazione potenziata di Alnylam, che consente la somministrazione sottocutanea di siRNA con maggiore persistenza ed efficacia.Il farmaco mira alla degradazione o all'inibizione dell'mRNA dell'idrossiacido ossidasi 1 (HAO1), riduce il livello di glicolato ossidasi nel fegato, quindi consuma il substrato necessario per la produzione di ossalato e riduce la produzione di ossalato per controllare la progressione della malattia e migliorare i sintomi della malattia nei pazienti.

(14) Viltepso

Azienda: sviluppato da NS Pharma, una sussidiaria di Nippon Shinyaku.

Time to market: approvato dalla FDA nell'agosto 2020.

Indicazioni: per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) con mutazione del gene DMD nel gene skipping dell'esone 53.

Osservazioni: Viltepso è un farmaco oligonucleotide fosforodiammide morfolino.Questo farmaco oligonucleotide può legarsi alla posizione dell'esone 53 del pre-mRNA del gene DMD, determinando la formazione di mRNA maturo.L'esone viene parzialmente rimosso, correggendo così parzialmente il frame di lettura dell'mRNA, aiutando il paziente a sintetizzare alcune forme funzionali di distrofina più corte della proteina normale, migliorando così i sintomi del paziente.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Azienda: Sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals.

Time to market: approvato dalla FDA nel giugno 2022.

Indicazioni: per il trattamento dell'amiloidosi ereditaria da transtiretina dell'adulto con polineuropatia (hATTR-PN).

Osservazioni: Amvuttra (Vutrisiran) è un farmaco siRNA mirato all'mRNA della transtiretina (ATTR), che viene somministrato mediante iniezione sottocutanea.Vutrisiran è progettato sulla base della piattaforma di somministrazione coniugata Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc di Alnylam con maggiore potenza e stabilità metabolica.L'approvazione della terapia si basa sui dati di 9 mesi del suo studio clinico di fase III (HELIOS-A), con risultati complessivi che mostrano che la terapia ha migliorato i sintomi di hATTR-PN, con oltre il 50% dei pazienti che ha invertito o interrotto la progressione.

4. Altri farmaci per la terapia genica

(1) Rexin-G

Azienda: Sviluppato da Epeius Biotech.

Time to market: approvato dalla Food and Drug Administration filippina (BFAD) nel 2005.

Indicazioni: per il trattamento di tumori avanzati resistenti alla chemioterapia.

Osservazioni: Rexin-G è un'iniezione di nanoparticelle caricata con geni.Introduce il gene mutante della ciclina G1 nelle cellule bersaglio attraverso il vettore retrovirale per uccidere specificamente i tumori solidi.Il metodo di somministrazione è l'infusione endovenosa.In quanto farmaco mirato al tumore che cerca e distrugge attivamente le cellule tumorali metastatiche, ha un certo effetto sui pazienti che sono inefficaci contro altri farmaci antitumorali, compresi i farmaci biologici mirati.

(2) Neovascolari

Azienda: Sviluppato dall'Istituto di cellule staminali umane.

Tempo di quotazione: approvato per la quotazione in Russia il 7 dicembre 2011, quindi quotato in Ucraina nel 2013.

Indicazioni: per il trattamento della malattia arteriosa periferica, compresa l'ischemia grave degli arti.

Osservazioni: Neovasculgen è una terapia genica basata su plasmidi di DNA in cui il gene del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) 165 è costruito su una spina dorsale plasmidica e infuso nei pazienti.

(3) Collagene

Azienda: sviluppata congiuntamente dall'Università di Osaka e da società di capitali di rischio.

Tempo di quotazione: approvato dal Ministero giapponese della salute, del lavoro e del welfare per la quotazione nell'agosto 2019.

Indicazioni: trattamento dell'ischemia grave degli arti inferiori.

Note: Collategene è una terapia genica basata su plasmidi, il primo farmaco di terapia genica nativo giapponese prodotto da AnGes.Il componente principale di questo farmaco è un plasmide nudo contenente la sequenza genica del fattore di crescita degli epatociti umani (HGF).Se il farmaco viene iniettato nei muscoli degli arti inferiori, l'HGF espresso favorirà la formazione di nuovi vasi sanguigni attorno ai vasi sanguigni occlusi.Gli studi clinici hanno confermato la sua efficacia nel migliorare le ulcere.

FINE