I geni sono le unità genetiche di base che controllano i tratti.Fatta eccezione per i geni di alcuni virus, che sono composti da RNA, i geni della maggior parte degli organismi sono composti da DNA.La maggior parte delle malattie degli organismi sono causate dall'interazione tra i geni e l'ambiente.La terapia genica può essenzialmente curare o alleviare molte malattie.La terapia genica è considerata una rivoluzione nel campo della medicina e della farmacia.I farmaci per la terapia genica in senso lato includono farmaci a base di DNA modificato con DNA (come farmaci per terapia genica in vivo basati su vettori virali, farmaci per terapia genica in vitro, farmaci per plasmidi nudi, ecc.) e farmaci a RNA (come farmaci oligonucleotidici antisenso, farmaci siRNA e terapia genica mRNA, ecc.);In senso stretto I farmaci di terapia genica includono principalmente farmaci a DNA plasmidico, farmaci di terapia genica basati su vettori virali, farmaci di terapia genica basati su vettori batterici, sistemi di editing genetico e farmaci di terapia cellulare per la modifica genica in vitro.Dopo anni di sviluppo tortuoso, i farmaci per la terapia genica hanno raggiunto risultati clinici incoraggianti.(Senza contare i vaccini a DNA e i vaccini a mRNA) Attualmente, 45 farmaci di terapia genica sono stati approvati per la commercializzazione nel mondo.Un totale di 9 terapie geniche sono state approvate per la commercializzazione quest'anno, comprese 7 terapie geniche approvate per la commercializzazione per la prima volta quest'anno, vale a dire: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin ed Ebvallo, (Nota: le altre due sono state approvate negli Stati Uniti quest'anno. 2, ed è stato approvato per la commercializzazione dall'Unione Europea nel 2019; .) Con il lancio di sempre più prodotti di terapia genica e il rapido sviluppo della tecnologia di terapia genica, la terapia genica sta per inaugurare un periodo di rapido sviluppo.

Classificazione della terapia genica (Fonte immagine: Bio-Matrix)

Questo articolo elenca 45 terapie geniche (esclusi i vaccini a DNA e i vaccini a mRNA) che sono state approvate per la commercializzazione.

1. Terapia genica in vitro

(1) Strimvelis

Azienda: Sviluppato da GlaxoSmithKline (GSK).

Time to market: è stato approvato per la commercializzazione dall'Unione Europea nel maggio 2016.

Indicazioni: per il trattamento dell'immunodeficienza combinata grave (SCID).

Osservazioni: il processo generale di questa terapia consiste nell'ottenere prima le cellule staminali ematopoietiche del paziente, espanderle e coltivarle in vitro, quindi utilizzare il retrovirus per introdurre una copia funzionale del gene ADA (adenosina deaminasi) nelle cellule staminali ematopoietiche e infine iniettare le cellule staminali ematopoietiche modificate che vengono reinfuse nel corpo.I risultati clinici mostrano che il tasso di sopravvivenza a 3 anni dei pazienti con ADA-SCID trattati con Strimvelis è del 100%.

(2) Zalmoxis

Azienda: Prodotto da Italy MolMed Company.

Time to market: Ottenuta l'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata dall'Unione Europea nel 2016.

Indicazioni: è usato per la terapia adiuvante del sistema immunitario dei pazienti dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche.

Osservazioni: Zalmoxis è un'immunoterapia genica suicida con cellule T allogeniche modificata da vettori retrovirali.Questo metodo utilizza vettori retrovirali per modificare geneticamente le cellule T allogeniche, in modo che le cellule T geneticamente modificate esprimano i geni suicidi 1NGFR e HSV-TK Mut2, consentendo alle persone di utilizzare i farmaci ganciclovir (ganciclovir) in qualsiasi momento per uccidere le cellule T che causano reazioni immunitarie avverse, prevenire un possibile ulteriore deterioramento della GVHD e fornire la ricostruzione della funzione immunitaria postoperatoria per i pazienti HSCT aploidentici.

(3) Invossa-K

Azienda: Sviluppato da TissueGene (KolonTissueGene).

Time to market: approvato per la quotazione in Corea del Sud nel luglio 2017.

Indicazioni: per il trattamento dell'artrite degenerativa del ginocchio.

Osservazioni: Invossa-K è una terapia genica cellulare allogenica che coinvolge condrociti umani.Le cellule allogeniche sono geneticamente modificate in vitro e le cellule modificate possono esprimere e secernere il fattore di crescita trasformante β1 (TGF-β1) dopo l'iniezione intra-articolare.β1), migliorando così i sintomi dell'osteoartrosi.I risultati clinici mostrano che Invossa-K può migliorare significativamente l'artrite del ginocchio.È stato revocato nel 2019 dalla Food and Drug Administration coreana perché il produttore ha etichettato erroneamente gli ingredienti utilizzati.

(4) Zinteglo

Azienda: ricercato e sviluppato da bluebird bio.

Time to market: approvato dall'Unione Europea per la commercializzazione nel 2019 e approvato dalla FDA per la commercializzazione negli Stati Uniti nell'agosto 2022.

Indicazioni: per il trattamento della β-talassemia trasfusione-dipendente.

Osservazioni: Zynteglo è una terapia genica lentivirale in vitro che introduce una copia funzionale del normale gene della β-globina (gene βA-T87Q-globina) nelle cellule staminali ematopoietiche prelevate dal paziente attraverso un vettore lentivirale e quindi reinfonde queste cellule staminali ematopoietiche autologhe geneticamente modificate nel paziente.Una volta che il paziente ha un normale gene βA-T87Q-globina, può produrre una normale proteina HbAT87Q, che può ridurre o eliminare efficacemente la necessità di trasfusioni di sangue.È una terapia una tantum progettata per sostituire le trasfusioni di sangue e i farmaci per tutta la vita per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni.

(5) Skysone

Azienda: ricercato e sviluppato da bluebird bio.

Time to market: approvato dall'Unione Europea per la commercializzazione nel luglio 2021 e approvato dalla FDA per la commercializzazione negli Stati Uniti nel settembre 2022.

Indicazioni: per il trattamento dell'adrenoleucodistrofia cerebrale precoce (CALD).

Osservazioni: la terapia genica Skysona è l'unica terapia genica una tantum approvata per il trattamento dell'adrenoleucodistrofia cerebrale in stadio iniziale (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) è una terapia genica lentivirale in vitro di cellule staminali ematopoietiche Lenti-D.La procedura generale della terapia è la seguente: le cellule staminali ematopoietiche autologhe vengono prelevate dal paziente, trasdotte e modificate dal lentivirus che trasporta il gene umano ABCD1 in vitro, e quindi reinfuse al paziente.È usato per il trattamento di pazienti di età inferiore ai 18 anni, portatori di mutazioni del gene ABCD1 e CALD.

(6) Kymria

AZIENDA: Sviluppato da Novartis.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione nell'agosto 2017.

Indicazioni: trattamento della leucemia linfoblastica acuta (ALL) precursore delle cellule B e del DLBCL recidivante e refrattario.

Osservazioni: Kymriah è un farmaco di terapia genica lentivirale in vitro, la prima terapia CAR-T approvata per la commercializzazione nel mondo, mirata al CD19 e che utilizza il fattore di co-stimolazione 4-1BB.Ha un prezzo di $ 475.000 negli Stati Uniti e $ 313.000 in Giappone.

(7) Yescarta

Azienda: Sviluppato da Kite Pharma, una sussidiaria di Gilead (GILD).

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione nell'ottobre 2017;Fosun Kite ha introdotto la tecnologia Yescarta di Kite Pharma e l'ha prodotta in Cina dopo aver ottenuto l'autorizzazione.Approvato per la quotazione nel paese.

Indicazioni: per il trattamento del linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario.

Osservazioni: Yescarta è una terapia genica retrovirale in vitro, che è la seconda terapia CAR-T approvata al mondo.Prende di mira il CD19 e adotta il costimolatore del CD28.Ha un prezzo di $ 373.000 negli Stati Uniti.

(8) Tecarto

Azienda: sviluppato da Gilead (GILD).

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione a luglio 2020.

Indicazioni: per linfoma mantellare recidivato o refrattario.

Osservazioni: Tecartus è una terapia cellulare CAR-T autologa mirata al CD19 ed è la terza terapia CAR-T approvata per la commercializzazione nel mondo.

(9) Breanzi

AZIENDA: Sviluppato da Bristol-Myers Squibb (BMS).

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione nel febbraio 2021.

Indicazioni: linfoma a grandi cellule B (LBCL) recidivato o refrattario (R/R).

Osservazioni: Breyanzi è una terapia genica in vitro basata sul lentivirus, la quarta terapia CAR-T approvata per la commercializzazione nel mondo, mirata al CD19.L'approvazione di Breyanzi è una pietra miliare per Bristol-Myers Squibb nel campo dell'immunoterapia cellulare, acquisita quando ha acquisito Celgene per 74 miliardi di dollari nel 2019.

(10) Abecma

Azienda: Co-sviluppato da Bristol-Myers Squibb (BMS) e bluebird bio.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione nel marzo 2021.

Indicazioni: mieloma multiplo recidivato o refrattario.

Osservazioni: Abecma è una terapia genica in vitro basata su lentivirus, la prima terapia cellulare CAR-T al mondo mirata al BCMA e la quinta terapia CAR-T approvata dalla FDA.Il principio del farmaco è quello di esprimere i recettori BCMA chimerici sulle cellule T del paziente attraverso la modificazione genica mediata da lentivirus in vitro.Trattamento per eliminare le cellule T non geneticamente modificate nei pazienti e quindi reinfondere le cellule T modificate, che cercano e uccidono le cellule tumorali che esprimono BCMA nei pazienti.

(11) Liberamente

AZIENDA: Sviluppato da Orchard Therapeutics.

Time to market: approvato dall'Unione Europea per la quotazione a dicembre 2020.

Indicazioni: per il trattamento della leucodistrofia metacromatica (MLD).

Note: Libmeldy è una terapia genica basata su cellule CD34+ autologhe geneticamente modificate in vitro da lentivirus.I dati clinici mostrano che una singola infusione endovenosa di Libmeldy può effettivamente alterare il decorso della MLD ad esordio precoce rispetto al grave deterioramento motorio e cognitivo nei pazienti non trattati della stessa età.

(12) Benida

Azienda: Sviluppato da WuXi Giant Nuo.

Time to market: approvato ufficialmente da NMPA nel settembre 2021.

Indicazioni: trattamento di pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivato o refrattario (r/r LBCL) dopo terapia sistemica di seconda linea o superiore.

Osservazioni: Beinoda è una terapia genica CAR-T anti-CD19 ed è anche il prodotto principale della WuXi Juro Company.È il secondo prodotto CAR-T approvato in Cina, ad eccezione del linfoide a grandi cellule B recidivato/refrattario. WuXi Giant Nuo prevede inoltre di sviluppare l'iniezione di Regiorensai per il trattamento di molteplici altre indicazioni, tra cui il linfoma follicolare (FL), il linfoma a cellule del mantello (MCL), la leucemia linfocitica cronica (LLC), il linfoma diffuso a grandi cellule B di seconda linea (DLBCL) e la leucemia linfoblastica acuta (ALL).

(13) CARVYKTI

Azienda: il primo prodotto di Legend Biotech approvato per la commercializzazione.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione nel febbraio 2022.

Indicazioni: per il trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario (R/R MM).

Osservazioni: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, Cilta-cel in breve) è una terapia genica immunitaria delle cellule CAR-T con due anticorpi a dominio singolo mirati all'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA).I dati mostrano che CARVYKTI Nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che hanno ricevuto quattro o più terapie precedenti (inclusi inibitori del proteasoma, immunomodulatori e anticorpi monoclonali anti-CD38), è stato mostrato un tasso di risposta globale del 98%.

(14)Ebvallo

AZIENDA: Sviluppato da Atara Biotherapeutics.

la Commissione europea (CE) per la commercializzazione nel dicembre 2022, è la prima terapia cellulare T universale al mondo approvata per la commercializzazione.

Indicazioni: in monoterapia per la malattia linfoproliferativa post-trapianto (EBV+PTLD) correlata al virus di Epstein-Barr (EBV), i pazienti che ricevono il trattamento devono essere adulti e bambini di età superiore ai 2 anni che abbiano precedentemente ricevuto almeno un'altra terapia farmacologica.

Osservazioni: Ebvallo è una terapia genica universale a cellule T specifica per EBV allogenica che prende di mira ed elimina le cellule infette da EBV in modo limitato da HLA.L'approvazione di questa terapia si basa sui risultati dello studio cardine della sperimentazione clinica di fase 3 e i risultati hanno mostrato che l'ORR del gruppo HCT e del gruppo SOT era del 50%.Il tasso di remissione completa (CR) è stato del 26,3%, il tasso di remissione parziale (PR) è stato del 23,7% e il tempo mediano alla remissione (TTR) è stato di 1,1 mesi.Dei 19 pazienti che hanno raggiunto la remissione, 11 hanno avuto una durata della risposta (DOR) superiore a 6 mesi.Inoltre, in termini di sicurezza, non si sono verificate reazioni avverse come la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) o la sindrome da rilascio di citochine correlata a Ebvallo.

2. Terapia genica in vivo basata su vettori virali

(1) Gendicine/Jin Sheng

Azienda: Sviluppato da Shenzhen Saibainuo Company.

Time to market: approvato per essere quotato in Cina nel 2003.

Indicazioni: per il trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo.

Nota: iniezione di adenovirus p53 umano ricombinante Gendicine/Jinyousheng è un farmaco per terapia genica vettoriale adenovirus con diritti di proprietà intellettuale indipendenti di proprietà di Shenzhen Saibainuo Company.L'adenovirus umano di tipo 5 è composto dall'adenovirus umano di tipo 5. Il primo è la struttura principale per l'effetto antitumorale del farmaco e il secondo funge principalmente da vettore.Il vettore dell'adenovirus trasporta il gene terapeutico p53 nella cellula bersaglio, esprime il gene soppressore tumorale p53 nella cellula bersaglio e la sua espressione genica

(2) Rigvir

Azienda: Sviluppato da Latima Company, Lettonia.

Tempo di quotazione: approvato per la quotazione in Lettonia nel 2004.

Indicazioni: per il trattamento del melanoma.

Osservazioni: Rigvir è una terapia genica basata su un vettore di enterovirus ECHO-7 geneticamente modificato.Attualmente, il farmaco è stato adottato in Lettonia, Estonia, Polonia, Armenia, Bielorussia, ecc., ed è in fase di registrazione EMA anche nei paesi dell'UE.I casi clinici degli ultimi dieci anni hanno dimostrato che il virus oncolitico Rigvir è sicuro ed efficace e può aumentare il tasso di sopravvivenza dei pazienti con melanoma di 4-6 volte.Inoltre, questa terapia è applicabile anche a una varietà di altri tumori, tra cui il cancro del colon-retto, del pancreas, della vescica, del rene, della prostata, del polmone, dell'utero, linfosarcoma, ecc.

(3) Oncorina

Azienda: sviluppato dalla Shanghai Sanwei Biological Company.

Time to market: approvato per essere quotato in Cina nel 2005.

Indicazioni: trattamento dei tumori della testa e del collo, cancro del fegato, cancro del pancreas, cancro cervicale e altri tumori.

Osservazioni: Oncorine (安科瑞) è un prodotto di terapia genica del virus oncolitico che utilizza l'adenovirus come vettore.Si ottiene un adenovirus oncolitico, che può replicarsi in modo specifico nei tumori con deficienza o anormalità del gene p53, portando alla lisi delle cellule tumorali, uccidendo così le cellule tumorali.senza danneggiare le cellule normali.Studi clinici hanno dimostrato che Ankerui ha una buona sicurezza ed efficacia per una varietà di tumori maligni.

(4) Glibera

Azienda: Sviluppato da uniQure.

Time to market: approvato per la quotazione in Europa nel 2012.

Indicazioni: trattamento del deficit di lipoproteina lipasi (LPLD) con episodi gravi o ricorrenti di pancreatite nonostante una dieta a ridotto contenuto di grassi.

Osservazioni: Glybera (alipogene tiparvovec) è un farmaco di terapia genica a base di AAV, che utilizza AAV come vettore per trasdurre il gene terapeutico LPL nelle cellule muscolari, in modo che le cellule corrispondenti possano produrre una certa quantità di lipoproteina lipasi. Per alleviare la malattia, questa terapia è efficace per lungo tempo (l'effetto del farmaco può durare per molti anni) una volta somministrata.Il farmaco è stato ritirato dal mercato nel 2017. Il motivo del suo ritiro potrebbe essere correlato a due fattori: prezzi elevati e domanda di mercato limitata.Il costo medio del trattamento del farmaco arriva fino a 1 milione di dollari e finora solo un paziente lo ha acquistato e utilizzato.Anche se la compagnia di assicurazione medica ha rimborsato 900.000 dollari per questo, è anche un onere relativamente grande per la compagnia di assicurazioni.Inoltre, le indicazioni mirate dal farmaco sono troppo rare, con un tasso di incidenza di circa 1 su 1 milione e un alto tasso di diagnosi errate.

(5) Imlygico

Azienda: Sviluppato da Amgen.

Time to market: nel 2015 è stata approvata la quotazione negli Stati Uniti e nell'Unione Europea.

Indicazioni: trattamento delle lesioni del melanoma che non possono essere completamente rimosse chirurgicamente.

Osservazioni: Imlygic è un virus herpes simplex attenuato di tipo 1 che è stato modificato mediante tecnologia genetica (eliminando i suoi frammenti genici ICP34.5 e ICP47 e inserendo nel virus il gene del fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagici umani GM-CSF) (HSV-1) il virus oncolitico è la prima terapia genica del virus oncolitico approvata dalla FDA.Il metodo di somministrazione è l'iniezione intralesionale, che può essere iniettata direttamente nelle lesioni del melanoma per provocare la rottura delle cellule tumorali, rilasciare antigeni derivati ​​dal tumore e GM-CSF e promuovere risposte immunitarie antitumorali.

(6) Luxturna

Azienda: sviluppato da Spark Therapeutics, una consociata di Roche.

Time to market: è stato approvato per la commercializzazione dalla FDA nel 2017 e poi approvato per la commercializzazione in Europa nel 2018.

Indicazioni: per il trattamento di bambini e adulti che hanno perso la vista a causa di mutazioni del gene RPE65 in doppia copia, ma conservano un numero sufficiente di cellule retiniche vitali.

Osservazioni: Luxturna è una terapia genica basata su AAV somministrata mediante iniezione sottoretinica.La terapia genica utilizza AAV2 come vettore per introdurre una copia funzionale del gene RPE65 normale nelle cellule retiniche del paziente, in modo che le cellule corrispondenti esprimano la proteina RPE65 normale, compensando la carenza di proteina RPE65 del paziente, migliorando così la visione del paziente.

(7) Zolgensma

Azienda: Sviluppato da AveXis, una sussidiaria di Novartis.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione a maggio 2019.

Indicazioni: trattamento di pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA) di età inferiore a 2 anni.

Osservazioni: Zolgensma è una terapia genica basata sul vettore AAV.Questo farmaco è l'unico piano di trattamento una tantum per l'atrofia muscolare spinale approvato per la commercializzazione nel mondo.Il lancio del farmaco apre una nuova era nel trattamento dell'atrofia muscolare spinale.pagina, è un progresso fondamentale.Questa terapia genica utilizza il vettore scAAV9 per introdurre il normale gene SMN1 nel paziente attraverso l'infusione endovenosa per produrre la normale proteina SMN1, migliorando così la funzione delle cellule colpite come i motoneuroni.Al contrario, i farmaci SMA Spinraza ed Evrysdi richiedono un dosaggio ripetuto a lungo termine.Spinraza viene somministrato mediante iniezione spinale ogni quattro mesi ed Evrysdi è un farmaco orale quotidiano.

(8) Delitto

Azienda: sviluppato da Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Time to market: approvazione condizionata dal Ministero giapponese della salute, del lavoro e del welfare (MHLW) nel giugno 2021.

Indicazioni: per il trattamento del glioma maligno.

Osservazioni: Delytact è il quarto prodotto di terapia genica del virus oncolitico approvato a livello globale e il primo prodotto del virus oncolitico approvato per il trattamento del glioma maligno.Delytact è un virus oncolitico dell'herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) geneticamente sviluppato dal Dr. Todo e colleghi.Delytact introduce ulteriori mutazioni di delezione nel genoma G207 dell'HSV-1 di seconda generazione, migliorandone la replicazione selettiva nelle cellule tumorali e l'induzione di risposte immunitarie antitumorali mantenendo un'elevata sicurezza.Delytact è il primo HSV-1 oncolitico di terza generazione attualmente sottoposto a valutazione clinica.L'approvazione di Delytact in Giappone si basa principalmente su uno studio clinico di fase 2 a braccio singolo.Nei pazienti con glioblastoma ricorrente, Delytact ha raggiunto l'endpoint primario del tasso di sopravvivenza a un anno e i risultati hanno mostrato che Delytact ha mostrato una migliore efficacia rispetto a G207.Forte forza replicativa e maggiore attività antitumorale.Ciò è stato efficace nei modelli di tumore solido della mammella, della prostata, degli schwannomi, dei tumori rinofaringei, epatocellulari, del colon-retto, della guaina dei nervi periferici maligni e del cancro della tiroide.

(9) Upstazza

AZIENDA: Sviluppato da PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Time to market: approvato dall'Unione Europea per la commercializzazione nel luglio 2022.

Indicazioni: per il deficit di L-aminoacido decarbossilasi aromatico (AADC), è approvato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 18 mesi.

Osservazioni: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) è una terapia genica in vivo con virus adeno-associato di tipo 2 (AAV2) come vettore.I pazienti si ammalano a causa di mutazioni nel gene che codifica per l'enzima AADC.AAV2 porta un gene sano che codifica per l'enzima AADC.La forma di compensazione genica raggiunge un effetto terapeutico.In teoria, un'amministrazione è efficace per molto tempo.È la prima terapia genica commercializzata che viene iniettata direttamente nel cervello.L'autorizzazione all'immissione in commercio è applicabile a tutti i 27 Stati membri dell'UE, nonché a Islanda, Norvegia e Liechtenstein.

(10) Rottaviano

Azienda: Sviluppato da BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Time to market: approvato per la commercializzazione dall'Unione Europea nell'agosto 2022;autorizzazione all'immissione in commercio da parte della UK Medicines and Healthcare products Administration (MHRA) nel novembre 2022.

Indicazioni: per il trattamento di pazienti adulti con emofilia A grave che non hanno una storia di inibizione del fattore FVIII e sono negativi per gli anticorpi AAV5.

Osservazioni: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) utilizza AAV5 come vettore e utilizza il promotore specifico del fegato umano HLP per guidare l'espressione del fattore VIII della coagulazione umano (FVIII) con il dominio B eliminato.La decisione della Commissione Europea di approvare la commercializzazione di valoctocogene roxaparvovec si basa sui dati complessivi del progetto di sviluppo clinico del farmaco.Tra questi, i risultati dello studio clinico di fase III GENER8-1 hanno mostrato che rispetto ai dati dell'anno prima dell'arruolamento, dopo una singola infusione di valoctocogene roxaparvovec, il tasso di sanguinamento annuale del soggetto (ABR) è significativamente ridotto, la frequenza di utilizzo delle preparazioni proteiche del fattore VIII della coagulazione ricombinante (F8) è ridotta o l'attività di F8 nel sangue nel corpo è significativamente aumentata.Dopo 4 settimane di trattamento, il tasso di utilizzo annuale di F8 del soggetto e l'ABR che richiedeva il trattamento si sono ridotti rispettivamente del 99% e dell'84% e la differenza era statisticamente significativa (p<0,001).Il profilo di sicurezza era buono e nessun soggetto ha manifestato effetti collaterali di inibizione del fattore F8, malignità o trombosi e non sono stati segnalati eventi avversi gravi (SAE) correlati al trattamento.

(11) Hemgenix

Azienda: sviluppato da UniQure Corporation.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione nel novembre 2022.

Indicazioni: per il trattamento di pazienti adulti affetti da emofilia B.

Osservazioni: Hemgenix è una terapia genica basata sul vettore AAV5.Il farmaco è dotato della variante genica del fattore IX della coagulazione (FIX) FIX-Padova, che viene somministrata per via endovenosa.Dopo la somministrazione, il gene può esprimere il fattore di coagulazione FIX nel fegato e secernere Dopo essere entrato nel sangue per esercitare la funzione di coagulazione, in modo da raggiungere lo scopo del trattamento, teoricamente, una somministrazione è efficace per lungo tempo.

(12) Adstiladrina

Azienda: Sviluppato da Ferring Pharmaceuticals.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione nel dicembre 2022.

Indicazioni: per il trattamento del carcinoma della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio (NMIBC) che non risponde al Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Osservazioni: l'adstiladrina è una terapia genica basata su un vettore adenovirale non replicante, che può sovraesprimere la proteina dell'interferone alfa-2b nelle cellule bersaglio e viene somministrato attraverso un catetere urinario nella vescica (somministrato una volta ogni tre mesi), il vettore del virus può effettivamente infettare le cellule della parete della vescica e quindi sovraesprimere la proteina dell'interferone alfa-2b per esercitare un effetto terapeutico.Questo nuovo metodo di terapia genica trasforma quindi le cellule della parete vescicale del paziente in una "fabbrica" ​​in miniatura che produce interferone, migliorando così la capacità del paziente di combattere il cancro.

La sicurezza e l'efficacia di Adstiladrin sono state valutate in uno studio clinico multicentrico che includeva 157 pazienti con NMIBC non responsivo al BCG ad alto rischio.I pazienti hanno ricevuto Adstiladrin ogni tre mesi per un massimo di 12 mesi o fino a tossicità inaccettabile al trattamento o recidiva di NMIBC di alto grado.Complessivamente, il 51% dei pazienti arruolati trattati con Adstiladrin ha ottenuto una risposta completa (scomparsa di tutti i segni di cancro osservati su cistoscopia, tessuto bioptico e urina).

3. Piccoli farmaci acidi nucleici

(1) Vitravene

Azienda: sviluppata congiuntamente da Ionis Pharma (ex Isis Pharma) e Novartis.

Tempo di commercializzazione: nel 1998 e nel 1999, è stato approvato per la commercializzazione dalla FDA e dall'EMA dell'UE.

Indicazioni: per il trattamento della retinite da citomegalovirus in pazienti HIV positivi.

Osservazioni: Vitravene è un farmaco oligonucleotide antisenso, che è il primo farmaco oligonucleotide approvato per la commercializzazione nel mondo.Nella fase iniziale della quotazione, la domanda del mercato di farmaci anti-CMV era molto urgente;successivamente, a causa dello sviluppo di una terapia antiretrovirale altamente attiva, il numero di casi di CMV è diminuito drasticamente.A causa della debole domanda del mercato, il farmaco è stato lanciato nel 2002 e nel 2006 è stato ritirato nei paesi dell'UE e negli Stati Uniti.

(2) Macugen

Azienda: Co-sviluppato da Pfizer e Eyetech.

Time to market: approvato per la quotazione negli Stati Uniti nel 2004.

Indicazioni: per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare senile.

Osservazioni: Macugen è un farmaco oligonucleotide modificato pegilato, che può bersagliare e legare il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (sottotipo VEGF165) e il metodo di somministrazione è l'iniezione intravitreale.

(3) Defitlio

Azienda: Sviluppato da Jazz Pharmaceuticals.

Time to market: è stato approvato per la commercializzazione dall'Unione Europea nel 2013 e approvato dalla FDA per la commercializzazione nel marzo 2016.

Indicazioni: per il trattamento della malattia veno-occlusiva epatica associata a disfunzione renale o polmonare dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Osservazioni: Defitelio è un farmaco oligonucleotide, che è una miscela di oligonucleotidi con proprietà di plasmina.Ritirato dal mercato nel 2009 per motivi commerciali.

(4) Kynamro

Azienda: Co-sviluppato da Ionis Pharma e Kastle.

Time to market: nel 2013 è stato approvato per la commercializzazione negli Stati Uniti come farmaco orfano.

Indicazioni: per il trattamento adiuvante dell'ipercolesterolemia familiare omozigote.

Osservazioni: Kynamro è un farmaco oligonucleotide antisenso, che è un oligonucleotide antisenso mirato all'mRNA dell'apo B-100 umana.Kynamro viene somministrato alla dose di 200 mg per via sottocutanea una volta alla settimana.

(5) Spinraz

Azienda: Sviluppato da Ionis Pharmaceuticals.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione nel dicembre 2016.

Indicazioni: per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA).

Osservazioni: Spinraza (nusinersen) è un farmaco oligonucleotide antisenso.Legandosi al sito di scissione dell'esone 7 di SMN2, Spinraza può modificare la scissione dell'RNA del gene SMN2, aumentando così la produzione della proteina SMN completamente funzionante.Nell'agosto 2016, BIOGEN ha esercitato la sua opzione per acquisire i diritti globali su Spinraza.Spinraza ha iniziato il suo primo studio clinico sugli esseri umani solo nel 2011. In soli 5 anni, è stato approvato dalla FDA per la commercializzazione nel 2016, il che riflette il pieno riconoscimento della sua efficacia da parte della FDA.Il farmaco è stato approvato per la commercializzazione in Cina nell'aprile 2019. L'intero ciclo di approvazione di Spinraza in Cina è durato meno di 6 mesi e sono trascorsi 2 anni e 2 mesi da quando Spinraza è stato approvato per la prima volta negli Stati Uniti.La velocità di quotazione in Cina è già molto elevata.Ciò è dovuto anche al fatto che il 1° novembre 2018 il Center for Drug Evaluation ha emesso l'“Avviso sulla pubblicazione dell'elenco del primo lotto di nuovi farmaci d'oltremare urgentemente necessari nella pratica clinica” ed è stato incluso nel primo lotto di 40 nuovi farmaci stranieri per la revisione accelerata, tra i quali è stato classificato Spinraza.

(6) Exondis 51

Azienda: sviluppato da AVI BioPharma (successivamente rinominato Sarepta Therapeutics).

Time to market: nel settembre 2016 è stato approvato per la commercializzazione dalla FDA.

Indicazioni: per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) con mutazione del gene che salta l'esone 51 nel gene DMD.

Osservazioni: Exondys 51 è un farmaco oligonucleotide antisenso, l'oligonucleotide antisenso può legarsi alla posizione dell'esone 51 del pre-mRNA del gene DMD, determinando la formazione di mRNA maturo, parte dell'esone 51 viene bloccata Escissione, correggendo così parzialmente il frame di lettura dell'mRNA, aiutando i pazienti a sintetizzare alcune forme funzionali di distrofina che sono più corte della proteina normale, migliorando così i sintomi del paziente.

(7) Tegsedi

Azienda: Sviluppato da Ionis Pharmaceuticals.

Time to market: è stato approvato per la commercializzazione dall'Unione Europea nel luglio 2018.

Indicazioni: per il trattamento dell'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR).

Osservazioni: Tegsedi è un farmaco oligonucleotide antisenso mirato all'mRNA della transtiretina.È il primo farmaco approvato al mondo per il trattamento dell'hATTR.Viene somministrato per iniezione sottocutanea.Il farmaco riduce la produzione della proteina ATTR prendendo di mira l'mRNA della transtiretina (ATTR) e ha un buon rapporto rischio-beneficio nel trattamento dell'ATTR, e la neuropatia e la qualità della vita del paziente sono state notevolmente migliorate ed è compatibile con i tipi di mutazione TTR, né lo stadio della malattia né la presenza di cardiomiopatia erano rilevanti.

(8) Onpattro

Azienda: sviluppato congiuntamente da Alnylam Corporation e Sanofi Corporation.

Time to market: approvato per la quotazione negli Stati Uniti nel 2018.

Indicazioni: per il trattamento dell'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR).

Osservazioni: Onpattro è un farmaco siRNA mirato all'mRNA della transtiretina, che riduce la produzione della proteina ATTR nel fegato e riduce l'accumulo di depositi di amiloide nei nervi periferici prendendo di mira l'mRNA della transtiretina (ATTR), migliorando e alleviando così i sintomi della malattia.

(9) Givlaari

Azienda: sviluppato da Alnylam Corporation.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione a novembre 2019.

Indicazioni: per il trattamento della porfiria epatica acuta (AHP) negli adulti.

Osservazioni: Givlaari è un farmaco siRNA, che è il secondo farmaco siRNA approvato per la commercializzazione dopo Onpattro.La via di somministrazione è l'iniezione sottocutanea.Il farmaco prende di mira l'mRNA della proteina ALAS1 e il trattamento mensile con Givlaari può ridurre in modo significativo e permanente il livello di ALAS1 nel fegato, riducendo così i livelli di ALA e PBG neurotossici al range normale, alleviando così i sintomi della malattia del paziente.I dati hanno mostrato che i pazienti trattati con Givlaari hanno avuto una riduzione del 74% del numero di crisi rispetto al gruppo placebo.

(10) Vyondys53

AZIENDA: Sviluppato da Sarepta Therapeutics.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione a dicembre 2019.

Indicazioni: per il trattamento di pazienti affetti da DMD con mutazione dello splicing dell'esone 53 del gene della distrofina.

Osservazioni: Vyondys 53 è un farmaco oligonucleotide antisenso, che mira al processo di splicing del pre-mRNA della distrofina.L'esone 53 è parzialmente troncato, cioè non presente sull'mRNA maturo, ed è progettato per produrre una distrofina troncata ma ancora funzionante, migliorando così la capacità di esercizio nei pazienti.

(11) Vilivra

Azienda: sviluppato da Ionis Pharmaceuticals e dalla sua controllata Akcea Therapeutics.

Time to market: è stato approvato per la commercializzazione dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel maggio 2019.

Indicazioni: come terapia adiuvante in aggiunta al controllo della dieta in pazienti adulti con sindrome da chilomicronemia familiare (FCS).

Osservazioni: Waylivra è un farmaco oligonucleotide antisenso, che è il primo farmaco approvato per la commercializzazione nel mondo per il trattamento della FCS.

(12) Leqvio

Azienda: Sviluppato da Novartis.

Time to market: approvato dall'Unione Europea per la commercializzazione a dicembre 2020.

Indicazioni: per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista.

Osservazioni: Leqvio è un farmaco siRNA che ha come target l'mRNA di PCSK9.È la prima terapia siRNA al mondo per abbassare il colesterolo (LDL-C).Viene somministrato per iniezione sottocutanea.Il farmaco riduce il livello della proteina PCSK9 attraverso l'interferenza dell'RNA, riducendo così il livello di LDL-C.I dati clinici mostrano che per i pazienti che non riescono a ridurre i livelli di colesterolo LDL al livello target dopo il trattamento con la dose massima tollerata di statine, Leqvio può ridurre il colesterolo LDL di circa il 50%.

(13) Oxlumo

Azienda: Sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals.

Time to market: approvato dall'Unione Europea per la commercializzazione a novembre 2020.

Indicazioni: per il trattamento dell'iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1).

Osservazioni: Oxlumo è un farmaco siRNA mirato all'mRNA dell'idrossiacido ossidasi 1 (HAO1) ​​e il metodo di somministrazione è l'iniezione sottocutanea.Il farmaco è stato sviluppato utilizzando l'ultima chimica di stabilizzazione potenziata di Alnylam, la tecnologia di coniugazione ESC-GalNAc, che consente la somministrazione sottocutanea di siRNA con maggiore persistenza e potenza.Il farmaco degrada o inibisce l'mRNA dell'idrossiacido ossidasi 1 (HAO1), riduce il livello di glicolato ossidasi nel fegato e quindi consuma il substrato necessario per la produzione di ossalato, riducendo la produzione di ossalato per controllare la progressione della malattia nei pazienti e migliorare i sintomi della malattia.

(14) Viltepso

Azienda: sviluppato da NS Pharma, una sussidiaria di Nippon Shinyaku.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione nell'agosto 2020.

Indicazioni: per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) con mutazione del gene skipping dell'esone 53 nel gene DMD.

Osservazioni: Viltepso è un farmaco oligonucleotide antisenso che può legarsi alla posizione dell'esone 53 del pre-mRNA del gene DMD, provocando l'asportazione di parte dell'esone 53 dopo la formazione dell'mRNA maturo, correggendo così parzialmente la cornice di lettura dell'mRNA.

(15) Amondys 45

Azienda: Sviluppato da Sarepta Therapeutics.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione nel febbraio 2021.

Indicazioni: per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) con mutazione del gene skipping dell'esone 45 nel gene DMD.

Osservazioni: Amondys 45 è un farmaco oligonucleotide antisenso, l'oligonucleotide antisenso può legarsi alla posizione dell'esone 45 del pre-mRNA del gene DMD, provocando il blocco della parte dell'esone 45 dopo la formazione dell'escissione dell'mRNA maturo, correggendo così parzialmente il frame di lettura dell'mRNA, aiutando i pazienti a sintetizzare alcune forme funzionali di distrofina che sono più corte della proteina normale, migliorando così i sintomi del paziente.

(16) Amvuttra (vutrisiran)

Azienda: Sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals.

Time to market: approvato dalla FDA per la commercializzazione nel giugno 2022.

Indicazioni: per il trattamento dell'amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia (hATTR-PN) negli adulti.

Osservazioni: Amvuttra (Vutrisiran) è un farmaco siRNA mirato all'mRNA della transtiretina (ATTR), somministrato mediante iniezione sottocutanea.Vutrisiran si basa sul design della piattaforma di rilascio del coniugato GalNAc-Enhanced Stability Chemistry (ESC) di Alnylam con maggiore potenza e stabilità metabolica.L'approvazione della terapia si basa sui dati di 9 mesi del suo studio clinico di fase III (HELIOS-A) e i risultati complessivi mostrano che la terapia ha migliorato i sintomi di hATTR-PN e oltre il 50% delle condizioni dei pazienti è stato invertito o interrotto dal peggioramento.

4. Altri farmaci per la terapia genica

(1) Rexin-G

Azienda: Sviluppato da Epeius Biotech.

Tempo di commercializzazione: nel 2005, è stato approvato per la commercializzazione dalla Food and Drug Administration filippina (BFAD).

Indicazioni: per il trattamento di tumori avanzati resistenti alla chemioterapia.

Osservazioni: Rexin-G è un'iniezione di nanoparticelle caricata con geni.Introduce il gene mutante della ciclina G1 nelle cellule bersaglio attraverso un vettore retrovirale per uccidere specificamente i tumori solidi.Il metodo di somministrazione è l'infusione endovenosa.In quanto farmaco mirato al tumore che cerca attivamente e distrugge le cellule tumorali metastatiche, ha un certo effetto curativo sui pazienti che hanno fallito altri farmaci antitumorali, compresi i farmaci biologici mirati.

(2) Neovascolari

Azienda: Sviluppato dall'Istituto di cellule staminali umane.

Tempo di quotazione: è stato approvato per la quotazione in Russia il 7 dicembre 2011 e poi lanciato in Ucraina nel 2013.

Indicazioni: per il trattamento dell'arteriopatia vascolare periferica, compresa l'ischemia grave degli arti.

Osservazioni: Neovasculgen è una terapia genica basata su plasmidi di DNA.Il gene del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) 165 è costruito sulla spina dorsale del plasmide e infuso nei pazienti.

(3) Collagene

Azienda: sviluppata congiuntamente dall'Università di Osaka e da società di capitali di rischio.

Time to market: approvato dal Ministero della salute, del lavoro e del welfare del Giappone nell'agosto 2019.

Indicazioni: trattamento dell'ischemia critica degli arti inferiori.

Osservazioni: Collategene è una terapia genica basata su plasmidi, il primo farmaco di terapia genica nazionale prodotto da AnGes, una società di terapia genica in Giappone.Il componente principale di questo farmaco è un plasmide nudo contenente la sequenza genica del fattore di crescita degli epatociti umani (HGF).Se il farmaco viene iniettato nei muscoli degli arti inferiori, l'HGF espresso favorirà la formazione di nuovi vasi sanguigni attorno ai vasi sanguigni occlusi.Gli studi clinici hanno confermato il suo effetto sul miglioramento delle ulcere.

In che modo Foregene può aiutare lo sviluppo della terapia genica?

Aiutiamo a risparmiare il tempo di screening nello screening su larga scala, nella fase iniziale dello sviluppo del farmaco siRNA.

Maggiori dettagli visita:

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