Fonte: WuXi AppTec

Negli ultimi anni, il campo della terapia con RNA ha mostrato una tendenza esplosiva:solo negli ultimi 5 anni, 11 terapie con RNA sono state approvate dalla FDA e questo numero supera persino la somma delle terapie con RNA approvate in precedenza!Rispetto alle terapie tradizionali, la terapia con RNA può sviluppare rapidamente terapie mirate con un tasso di successo più elevato, purché sia ​​nota la sequenza genica del bersaglio.D'altra parte, la maggior parte delle terapie con RNA è ancora disponibile solo per il trattamento di malattie rare e lo sviluppo di tali terapie deve ancora affrontare molteplici sfide in termini di durata, sicurezza e consegna della terapia.Nell'articolo di oggi, ilIl team dei contenuti di WuXi AppTec esaminerà i progressi nel campo della terapia dell'RNA nell'ultimo anno e guarderà con impazienza al futuro di questo campo emergente con i lettori.

▲ 11 terapie o vaccini a RNA sono stati approvati dalla FDA negli ultimi 5 anni

Dalle malattie rare alle malattie comuni, sbocciano più fiori

Nella nuova epidemia di corona, il vaccino a mRNA è nato dal nulla e ha ricevuto un'ampia attenzione da parte dell'industria.Dopo ilsvolta nello sviluppo di vaccini per malattie infettive, un'altra grande sfida per la tecnologia dell'mRNA è quella di ampliare l'ambito di applicazione per il trattamento e la prevenzione di più malattie.
Tra loro,i vaccini contro il cancro individualizzati sono un importante campo di applicazione della tecnologia dell'mRNA, e quest'anno abbiamo anche visto risultati clinici positivi di diversi vaccini contro il cancro.Proprio questo mese, il vaccino contro il cancro individualizzato sviluppato congiuntamente da Moderna e Merck, combinato con l'inibitore PD-1 Keytruda,ridotto il rischiodi recidiva o morte nei pazienti con melanoma in stadio III e IV dopo resezione completa del tumore del 44% (rispetto alla monoterapia con Keytruda).Il comunicato stampa ha sottolineato che questa è la prima volta che un vaccino contro il cancro a mRNA ha mostrato efficacia nel trattamento del melanoma in uno studio clinico randomizzato, che è un evento fondamentale nello sviluppo di vaccini contro il cancro a mRNA.
Inoltre, i vaccini a mRNA possono anche potenziare l'effetto terapeutico della terapia cellulare.Ad esempio, uno studio di BioNTech ha sottolineato che se i pazienti vengono prima infusi con una bassa dose di terapia CAR-T mirata al CLDN6BNT211, e poi iniettati con un vaccino mRNA che codifica CLDN6, possono stimolare le cellule CAR-T in vivo esprimendo CLDN6 sulla superficie delle cellule presentanti l'antigene.Amplificazione, migliorando così l'effetto antitumorale.I risultati preliminari hanno mostrato che 4 pazienti su 5 che hanno ricevuto la terapia di combinazione hanno ottenuto una risposta parziale, ovvero l'80%.

Oltre alla terapia con mRNA, anche la terapia con oligonucleotidi e la terapia con RNAi hanno ottenuto buoni risultati nell'ampliare la portata delle malattie.Nel trattamento dell'epatite B cronica, quasi il 30% dei pazienti non è in grado di rilevare l'antigene di superficie dell'epatite B e il DNA del virus dell'epatite B in vivo dopo aver utilizzato la terapia con oligonucleotidi antisensobepirovirsen sviluppato congiuntamente da GSK e Ionisper 24 settimane.In alcuni pazienti, anche 24 settimane dopo l'interruzione del trattamento, questi marcatori dell'epatite B non erano ancora rilevabili nel corpo.
Per coincidenza, la terapia RNAiVIR-2218 sviluppato congiuntamente da Vir Biotechnology e Alnylam è stato combinatocon l'interferone α e negli studi clinici di fase 2, circa il 30% dei pazienti con epatite B cronica non è riuscito a rilevare l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg).Inoltre, questi pazienti hanno sviluppato anticorpi contro la proteina dell'epatite B, mostrando una risposta positiva del sistema immunitario.Mettendo insieme questi risultati, l'industria sottolinea che la terapia con RNA potrebbe essere la chiave per una cura funzionale per l'epatite B.
Questo potrebbe essere solo l'inizio della terapia con RNA per malattie comuni.Secondo la pipeline di ricerca e sviluppo di Alnylam, sta anche sviluppando terapie RNAi per il trattamento dell'ipertensione, del morbo di Alzheimer e della steatoepatite non alcolica, e vale la pena guardare al futuro.

Superare il collo di bottiglia della somministrazione della terapia con RNA

La somministrazione della terapia con RNA è uno dei colli di bottiglia che ne limitano l'applicazione.Gli scienziati stanno inoltre sviluppando una varietà di tecnologie per fornire specificamente la terapia con RNA a organi e tessuti diversi dal fegato.
Uno dei potenziali metodi è quello di "legare" gli RNA terapeutici con molecole tessuto-specifiche.Ad esempio, Avidity Biosciences ha recentemente annunciato che la sua piattaforma tecnologica può accoppiare anticorpi monoclonali a oligonucleotidi perlegano efficacemente i siRNA.inviato al muscolo scheletrico.Il comunicato stampa ha sottolineato che questa è la prima volta che il siRNA può essere mirato e consegnato con successo al tessuto muscolare umano, il che rappresenta un importante passo avanti nel campo della terapia con RNA.

Fonte immagine: 123RF

Oltre alla tecnologia di coniugazione degli anticorpi, un certo numero di aziende che sviluppano nanoparticelle lipidiche (LNP) stanno anche "aggiornando" tali vettori.Per esempio, Ricodifica terapeuticoutilizza la sua esclusiva tecnologia Selective Organ Targeting LNP Technology (SORT) per fornire una varietà di diversi tipi di terapia con RNA a polmoni, milza, fegato e altri organi.Quest'anno, la società ha annunciato il completamento di un round di finanziamento di serie B da 200 milioni di dollari, con i dipartimenti di capitale di rischio di Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi e altre grandi aziende farmaceutiche che partecipano all'investimento.Kernal Biologics, che quest'anno ha ricevuto anche 25 milioni di dollari in finanziamenti di serie A, sta anche sviluppando LNP che non si accumulano nel fegato, ma possono fornire mRNA a cellule bersaglio come il cervello o tumori specifici.
Orbital Therapeutics, che ha debuttato quest'anno, prende anche la consegna della terapia RNA come una direzione di sviluppo chiave.Integrando la tecnologia dell'RNA ei meccanismi di rilascio, l'azienda prevede di costruire una piattaforma tecnologica dell'RNA unica in grado di estendere la persistenza e l'emivita delle terapie innovative dell'RNA e di fornirle a una varietà di diversi tipi di cellule e tessuti.

In questo momento storico emerge un nuovo tipo di terapia con RNA

Al 21 dicembre di quest'anno, nel campo della terapia RNA, ci sono stati 31 eventi di finanziamento in fase iniziale (vedere la metodologia alla fine dell'articolo per i dettagli), coinvolgendo 30 aziende all'avanguardia (una società ha ricevuto finanziamenti due volte), con un importo totale del finanziamento di 1,74 miliardi di dollari USA.L'analisi di queste società mostra che gli investitori sono più ottimisti nei confronti di quelle società all'avanguardia che dovrebbero risolvere molte sfide della terapia con RNA, al fine di realizzare appieno il potenziale della terapia con RNA e avvantaggiare più pazienti.
E ci sono aziende emergenti che sviluppano tipi completamente nuovi di terapie a base di RNA.A differenza degli oligonucleotidi tradizionali, RNAi o mRNA, si prevede che i nuovi tipi di molecole di RNA sviluppati da queste società supereranno il collo di bottiglia delle terapie esistenti.
L'RNA circolare è uno dei punti caldi del settore.Rispetto all'mRNA lineare, la tecnologia dell'RNA circolare sviluppata da un'azienda all'avanguardia chiamata Orna Therapeutics può evitare di essere riconosciuta dal sistema immunitario innato e dalle esonucleasi, il che non solo riduce significativamente l'immunogenicità, ma ha anche una maggiore stabilità.Inoltre, rispetto all'RNA lineare, la conformazione piegata dell'RNA circolare è più piccola e più RNA circolare può essere caricato con lo stesso LNP, migliorando l'efficienza di consegna della terapia con RNA.Queste caratteristiche potrebbero aiutare a migliorare la potenza e la durata delle terapie a base di RNA.
Quest'anno, la società ha completato un round di finanziamento di serie B da 221 milioni di dollari e ha anche raggiunto una ricerca ecooperazione allo sviluppo con Merck fino a 3,5 miliardi di dollari.Inoltre, Orna utilizza anche l'RNA circolare per generare direttamente la terapia CAR-T negli animali, completando una prova diconcetto.
Oltre all'RNA circolare, anche la tecnologia dell'mRNA autoamplificante (samRNA) è stata favorita dagli investitori.Questa tecnologia si basa sul meccanismo di autoamplificazione dei virus a RNA, che può indurre la replicazione delle sequenze di samRNA nel citoplasma, prolungando la cinetica di espressione delle terapie a mRNA, riducendo così la frequenza di somministrazione.Rispetto al tradizionale mRNA lineare, il samRNA è in grado di mantenere livelli di espressione proteica simili a dosi inferiori di circa 10 volte.Quest'anno, RNAimmune, che si concentra sullo sviluppo di questo campo, ha ricevuto 27 milioni di dollari in finanziamenti di serie A.
Anche la tecnologia tRNA merita di essere vista con ansia.La terapia basata sul tRNA può "ignorare" il codone di stop sbagliato quando la cellula produce la proteina, in modo da produrre la normale proteina a lunghezza intera.Poiché ci sono molti meno tipi di codoni di stop rispetto alle malattie associate, la terapia con tRNA ha il potenziale per sviluppare un'unica terapia in grado di curare molte malattie.Quest'anno, hC Bioscience, che si concentra sulla terapia del tRNA, ha raccolto un totale di 40 milioni di dollari in finanziamenti di serie A.

Epilogo

Come modello di trattamento emergente, la terapia con RNA ha raggiunto un rapido sviluppo negli ultimi anni e molte terapie sono state approvate.Dagli ultimi sviluppi nel settore, si può vedere che le terapie RNA all'avanguardia stanno ampliando la gamma di malattie che tali terapie possono trattare, superando vari colli di bottiglia nella somministrazione mirata e sviluppando nuove molecole di RNA per superare i limiti delle terapie esistenti in termini di efficacia e durata.molteplici sfide.In questa nuova era della terapia con RNA, queste aziende all'avanguardia potrebbero diventare il fulcro del settore nei prossimi anni.

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