Fonte: Micromedico
Dopo l'epidemia di COVID-19, due vaccini a mRNA sono stati rapidamente approvati per la commercializzazione, il che ha attirato maggiore attenzione sullo sviluppo di farmaci a base di acido nucleico.Negli ultimi anni, un certo numero di farmaci a base di acido nucleico che hanno il potenziale per diventare farmaci di successo hanno pubblicato dati clinici, riguardanti malattie cardiache e metaboliche, malattie del fegato e una varietà di malattie rare.Si prevede che i farmaci a base di acido nucleico diventeranno i prossimi farmaci a piccole molecole e farmaci anticorpali.Il terzo più grande tipo di droga.
Categoria di droga dell'acido nucleico
L'acido nucleico è un composto macromolecolare biologico formato dalla polimerizzazione di molti nucleotidi ed è una delle sostanze più basilari della vita.I farmaci dell'acido nucleico sono una varietà di oligoribonucleotidi (RNA) o oligodeossiribonucleotidi (DNA) con diverse funzioni, che possono agire direttamente sui geni bersaglio che causano malattie o mRNA bersaglio per trattare malattie a livello genico Il ruolo di.
▲ Il processo di sintesi dal DNA all'RNA alle proteine (Fonte immagine: bing)
Attualmente, i principali farmaci a base di acido nucleico includono l'acido nucleico antisenso (ASO), il piccolo RNA interferente (siRNA), il microRNA (miRNA), il piccolo RNA attivante (saRNA), l'RNA messaggero (mRNA), l'aptamero e il ribozima., Anticorpo farmaci coniugati con acido nucleico (ARC), ecc.
Oltre all'mRNA, anche la ricerca e lo sviluppo di altri farmaci a base di acido nucleico hanno ricevuto maggiore attenzione negli ultimi anni.Nel 2018 è stato approvato il primo farmaco siRNA al mondo (Patisiran) ed è stato il primo farmaco a base di acido nucleico a utilizzare il sistema di rilascio LNP.Negli ultimi anni è aumentata anche la velocità di mercato dei farmaci a base di acido nucleico.Solo nel 2018-2020, ci sono 4 farmaci siRNA, tre farmaci ASO sono stati approvati (FDA ed EMA).Inoltre, Aptamer, miRNA e altri campi hanno anche molti farmaci nella fase clinica.
Vantaggi e sfide dei farmaci a base di acido nucleico
Dagli anni '80, la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci mirati si è gradualmente ampliata e sono stati scoperti un gran numero di nuovi farmaci;i tradizionali farmaci chimici a piccole molecole e i farmaci anticorpali esercitano entrambi effetti farmacologici legandosi alle proteine bersaglio.Le proteine bersaglio possono essere enzimi, recettori, canali ionici, ecc.
Sebbene i farmaci a piccole molecole abbiano i vantaggi di una facile produzione, somministrazione orale, migliori proprietà farmacocinetiche e un facile passaggio attraverso le membrane cellulari, il loro sviluppo è influenzato dalla drogabilità del bersaglio (e se la proteina bersaglio ha la struttura e la dimensione della tasca appropriate)., Profondità, polarità, ecc.);secondo un articolo su Nature2018, solo 3.000 delle circa 20.000 proteine codificate dal genoma umano possono essere medicinali e solo 700 hanno sviluppato farmaci corrispondenti (principalmente in sostanze chimiche a piccole molecole).
Il più grande vantaggio dei farmaci dell'acido nucleico è che diversi farmaci possono essere sviluppati solo cambiando la sequenza di basi dell'acido nucleico.Rispetto ai farmaci che agiscono a livello proteico tradizionale, il suo processo di sviluppo è semplice, efficiente e biologicamente specifico;rispetto al trattamento a livello di DNA genomico, i farmaci a base di acido nucleico non presentano alcun rischio di integrazione genica e sono più flessibili al momento del trattamento.Il farmaco può essere interrotto quando non è necessario alcun trattamento.
I farmaci a base di acido nucleico presentano evidenti vantaggi come l'elevata specificità, l'elevata efficienza e l'effetto a lungo termine.Tuttavia, con molti vantaggi e uno sviluppo accelerato, anche i farmaci a base di acido nucleico devono affrontare varie sfide.
Uno è la modifica dell'RNA per migliorare la stabilità dei farmaci dell'acido nucleico e ridurre l'immunogenicità.
Il secondo è lo sviluppo di trasportatori per garantire la stabilità dell'RNA durante il processo di trasferimento dell'acido nucleico e farmaci a base di acido nucleico per raggiungere le cellule bersaglio/gli organi bersaglio;
Il terzo è il miglioramento del sistema di somministrazione dei farmaci.Come migliorare il sistema di somministrazione del farmaco per ottenere lo stesso effetto con basse dosi.
Modificazione chimica dei farmaci dell'acido nucleico
I farmaci a base di acido nucleico esogeno devono superare numerosi ostacoli per entrare nel corpo e svolgere un ruolo.Questi ostacoli hanno anche causato difficoltà nello sviluppo di farmaci a base di acido nucleico.Tuttavia, con lo sviluppo di nuove tecnologie, alcuni dei problemi sono già stati risolti mediante modifiche chimiche.E la svolta nella tecnologia del sistema di somministrazione ha svolto un ruolo fondamentale nello sviluppo di farmaci a base di acido nucleico.
La modifica chimica può migliorare la capacità dei farmaci a RNA di resistere alla degradazione da parte di endonucleasi ed esonucleasi endogene e migliorare notevolmente l'efficacia dei farmaci.Per i farmaci siRNA, la modifica chimica può anche migliorare la selettività dei loro filamenti antisenso per ridurre l'attività RNAi fuori bersaglio e modificare le proprietà fisiche e chimiche per migliorare le capacità di consegna.
1. Modificazione chimica dello zucchero
Nella fase iniziale dello sviluppo del farmaco dell'acido nucleico, molti composti dell'acido nucleico hanno mostrato una buona attività biologica in vitro, ma la loro attività in vivo è stata notevolmente ridotta o completamente persa.Il motivo principale è che gli acidi nucleici non modificati vengono facilmente scomposti dagli enzimi o da altre sostanze endogene nel corpo.La modifica chimica dello zucchero include principalmente la modifica dell'ossidrile a 2 posizioni (2'OH) dello zucchero in metossi (2'OMe), fluoro (F) o (2'MOE).Queste modifiche possono aumentare con successo l'attività e la selettività, ridurre gli effetti fuori bersaglio e ridurre gli effetti collaterali.
▲ Modifica chimica dello zucchero (fonte immagine: riferimento 4)
2. Modifica dello scheletro dell'acido fosforico
La modificazione chimica più comunemente utilizzata della struttura fosfatica è il fosforotioato, ovvero un ossigeno non a ponte nella struttura fosfatica del nucleotide viene sostituito con zolfo (modifica PS).La modifica PS può resistere alla degradazione delle nucleasi e migliorare l'interazione dei farmaci dell'acido nucleico e delle proteine plasmatiche.Capacità di legame, riduzione del tasso di clearance renale e aumento dell'emivita.
▲ Trasformazione del fosforotioato (fonte immagine: riferimento 4)
Sebbene la PS possa ridurre l'affinità degli acidi nucleici e dei geni bersaglio, la modifica della PS è più idrofobica e stabile, quindi è ancora una modifica importante nell'interferire con i piccoli acidi nucleici e gli acidi nucleici antisenso.
3. Modifica dell'anello di ribosio a cinque termini
La modifica dell'anello a cinque membri del ribosio è chiamata modificazione chimica di terza generazione, inclusi BNA di acido nucleico bloccato con acido nucleico a ponte, PNA di acido nucleico peptidico, PMO di fosforodiammide morfolino oligonucleotide, queste modifiche possono migliorare ulteriormente i farmaci dell'acido nucleico Resistenza alle nucleasi, migliore affinità e specificità, ecc.
4. Altre modifiche chimiche
In risposta alle diverse esigenze dei farmaci a base di acido nucleico, i ricercatori di solito apportano modifiche e trasformazioni su basi e catene nucleotidiche per aumentare la stabilità dei farmaci a base di acido nucleico.
Finora, tutti i farmaci mirati all'RNA approvati dalla FDA sono analoghi dell'RNA ingegnerizzati chimicamente, a supporto dell'utilità della modificazione chimica.Gli oligonucleotidi a filamento singolo per specifiche categorie di modificazione chimica differiscono solo nella sequenza, ma hanno tutti proprietà fisiche e chimiche simili e quindi hanno proprietà farmacocinetiche e biologiche comuni.
Consegna e somministrazione di farmaci a base di acido nucleico
I farmaci dell'acido nucleico che si basano esclusivamente sulla modificazione chimica sono ancora facilmente degradati rapidamente nella circolazione sanguigna, non sono facili da accumulare nei tessuti bersaglio e non sono facili da penetrare efficacemente nella membrana cellulare bersaglio per raggiungere il sito di azione nel citoplasma.Pertanto, è necessaria la potenza del sistema di consegna.
Attualmente, i vettori farmacologici dell'acido nucleico sono principalmente suddivisi in vettori virali e non virali.Il primo include virus associati ad adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus e retrovirus, ecc. Questi includono vettori lipidici, vescicole e simili.Dal punto di vista dei farmaci commercializzati, i vettori virali e i vettori lipidici sono più maturi nella somministrazione di farmaci a mRNA, mentre i piccoli farmaci a base di acido nucleico utilizzano più vettori o piattaforme tecnologiche come liposomi o GalNAc.
Ad oggi, la maggior parte delle terapie nucleotidiche, inclusi quasi tutti i farmaci a base di acido nucleico approvati, sono state somministrate localmente, come gli occhi, il midollo spinale e il fegato.I nucleotidi sono generalmente grandi polianioni idrofili e questa proprietà significa che non possono passare facilmente attraverso la membrana plasmatica.Allo stesso tempo, i farmaci terapeutici a base di oligonucleotidi di solito non possono attraversare la barriera emato-encefalica (BBB), quindi la consegna al sistema nervoso centrale (SNC) è la prossima sfida per i farmaci a base di acido nucleico.
Vale la pena notare che la progettazione della sequenza dell'acido nucleico e la modifica dell'acido nucleico sono attualmente al centro dell'attenzione dei ricercatori nel campo.Per la modifica chimica, l'acido nucleico modificato chimicamente, la progettazione o il miglioramento della sequenza di acido nucleico non naturale, la composizione dell'acido nucleico, la costruzione del vettore, i metodi di sintesi dell'acido nucleico, ecc. Le materie tecniche sono generalmente soggetti di domanda brevettabili.
Prendiamo ad esempio il nuovo coronavirus.Poiché il suo RNA è una sostanza che esiste in natura in forma naturale, lo stesso “RNA del nuovo coronavirus” non può essere brevettato.Tuttavia, se un ricercatore scientifico isola o estrae per la prima volta RNA o frammenti non conosciuti nella tecnologia dal nuovo coronavirus e lo applica (ad esempio trasformandolo in un vaccino), allora sia l'acido nucleico che il vaccino possono ottenere diritti di brevetto a norma di legge.Inoltre, le molecole di acido nucleico sintetizzate artificialmente nella ricerca del nuovo coronavirus, come primer, sonde, sgRNA, vettori, ecc., sono tutti oggetti brevettabili.
Osservazioni conclusive
Diversamente dal meccanismo dei tradizionali farmaci chimici a piccole molecole e dei farmaci anticorpali, i farmaci dell'acido nucleico possono estendere la scoperta di farmaci al livello genetico prima delle proteine.È prevedibile che con la continua espansione delle indicazioni e il continuo miglioramento delle tecnologie di consegna e modifica, i farmaci a base di acido nucleico renderanno popolari più pazienti affetti da malattie e diventeranno davvero un'altra classe di prodotti esplosivi dopo i farmaci chimici a piccole molecole e i farmaci anticorpali.
Materiali di riferimento:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-demenza/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Maestro di saggezza.“Analisi della brevettabilità dei farmaci a base di acidi nucleici”
4. CICC: farmaci a base di acido nucleico, è giunto il momento
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Tempo di pubblicazione: 24 settembre 2021
